Ducati 999S, podobnie jak 999R bazuje na modelu 999 . W 2005 roku motocykl ten przeszedł drobne zmiany. Jednostka napędowa 999S jest delikatnie mocniejsza, niż w 999. Generuje również o kilka Nm większy moment obrotowy. Za stabilną jazdę odpowiada zawieszenie, zarówno przednie jak i tylnie marki Öhlins. W roku 2005 postanowiono ulepszyć przednie hamulce wprowadzając radialne zaciski. Nadwozie motocykla uległo jedynie kosmetycznym poprawkom.